INTRATİMPANİK ENJEKSİYON UYGULANMA TEKNİĞİ
Hasta sırtı üstü yatar pozisyonda, DKY’na jetokain veya tetrakain gibi bir anestetik ajan birkaç damla konularak yaklaşık 10 dk beklenir. Hastanın başı diğer kulak yönüne doğru yaklaşık 45 çevrilir ki, timpanik kaviteye enjekte edilen ilaç Eustachian tüpten kaçmasın ve yer çekimi etkisiyle mümkün olduğunca yuvarlak pencere bölgesinde toplanabilsin. Uygulama otomikroskopi veya otoendoskopi ile yapılabilir. Yaklaşık 0,5-1 ml ilaç 25-27 gauge gibi mümkün olduğunca ince çaplı insülin veya dental iğne ile enjekte edilmelidir. Timpanik membranın arka üst kadranı hariç diğer kadranlarından uygulama yapılabilir. Benim kişisel tercihim TM vaskülerizasyonunun iyi olması ve, gerek yatar, gerek dik pozisyonda üstte kaldığı için antero-superior kadranın kullanılmasıdır. Enjeksiyondan sonra hasta 20-30 dk kadar bu pozisyonda kalmalı ve mümkün olduğunca yutkunmamalıdır. Uygulanan ilaca göre bazen hafif bir kulak ağrısı veya baş dönmesi gelişebilmektedir. Proflaktik olarak antibiyotik kullanmaya gerek yoktur.
IT uygulamalarda daha uzun süreli ilaç salınımı sağlayabilmek için PLGA-PEG-PLGA gibi copolymer maddeler denenmiştir. Bu maddenin kendisine herhangi bir kohlear toksisite ABR ile moniterize edilerek incelendiğinde, 0,05 ml dozlarda güvenli iken, 0,1 ml.ye ulaşıldığında işitme kaybına neden olabildiği gösterilmiştir. Bu madde ile kombine olarak verilen IT enjeksiyon ajanının birkaç gün boyunca devam eden salınım oluşturduğu gösterilmiştir (Feng L, Curr Drug Deliv, 2014)
ANİ İŞİTME KAYBI
Ani işitme kaybının tedavisinde steroidlerin etki mekanizması tam olarak bilinmese de, iç kulaktaki steroid konsantrasyonu arttıkça steroidlerden sağlanan fayda artış göstermektedir (0204 Ahn JH, 2008). Steroidlerin IT uygulaması, sistemik yolla verilmesine göre daha yüksek iç kulak konsantrasyonları sağlamaktadır (Parnes LS, 1999). Üstelik IT uygulama ile steroidlerin sistemik yan etkilerinden kaçınılmış olur (Chandrasekhar SS, 2000) ve hatta tedaviye dirençli bazı olgularda da işitme artışı sağlayabilmektedir (Moon IS, 2009).
IT steroid enjeksiyonu artık sistemik steroid tedavisiyle aynı anda primer tedavi olarak kullanılması guideline önerilerine girmiştir.
IT uygulama sonrası yuvarlak pencere membranı (Round Window Membrane – RWM) vibrasyonuyla ilacın iç kulağa geçişi artırılabilir mi? İn-vitro bir çalışma ile değişik sürelerde 100 Hz vibratörle titreştirilen bir yarı geçirgen membrandan deksamethasone geçişinin maksimum olduğu süre 3 dk olarak rapor edilmiş (Park SH, 2014). Aynı çalışmada farelere uygulanan IT deksamethasone, 3 dk süreyle 90 dB sese maruz kalan farelerde daha yüksek konsantrasyonda perilenfe geçişi gösterilmiş. AIK geçiren ve sistemik steroid ve antiviral tedaviye dirençli hastalara 5 mg/ml dexamethasone 0,5 ml IT enjeksiyonla verilmiş (36+18 olgu). Hastaların tümü IT enjeksiyon sonrası hastalar 30 dk supine pozisyonda bekletilmiş ve 18’ine kulaklık yardımıyla 90 dB HL click 3 dk dinletilmiş. Ses ile uyarılan hastaların odyolojik değerlendirmelerinde SD değerleri diğer gruba göre daha iyi sonuçlar göstermiştir.
Sistemik klasik tedaviye cevap vermeyen 103 hastanın 35’ine IT steroid, 22’sine hiperbarik oksijen, 19’una ITS+HBO verilmiş ve kurtarma tedavisi verilmeyen 27’si kontrol grubu olarak karşılaştırılmıştır. Odyolojik olarak bulgular karşılaştırılmıştır. Tüm tedavi gruplarında saf ses ortalaması, işitme kazançları kontrol gurubuna göre artış göstermiştir. Kombine tedavi alan grupta diskriminasyon skorları tüm gruplardan istatistiksel olarak daha iyi bulunmuştur (Yang CH, Otol Neurotol 2013).
Sistemik steroid tedavisine cevap vermeyen 60 hasta, sürekli transtimpanik steroid perfüzyonu veya aralıklı IT steroid enjeksiyonu olarak ikiye ayrılarak, sonuçlar karşılaştırılmıştır. Sürekli perfüzyon grubunda saf ses eşiği 65 dB.den ortalama 15 dB kazanç göstermiş, olguların %53’ü 10 dB’den fazla kazanç sağlamıştır. SD skorları %12’den %54’e düzelmiştir. Aralıkllı IT enjeksiyon yapılan grupta bu değerler sırasıyla 69 dB, 11 dB, %43. SD için %13’den 46’ya artış görülmüştür. Sürekli transtimpanik tedavi sonuçları daha iyi gibi görülmektedir (Chou YF, Laryngoscope 2013).
Ardışık 3 gün IT prednisolone tedavisi ile 1 yıl boyunca takip edilen 122 hastada tedaviden sonraki 10.gün ile 1.yıl odyogram bulguları stabil şekilde kalarak düzelme kaydetmişlerdir (Filipo R, Acta Otolaryngol 2013).
MENİERE HASTALIĞININ MONİTERİZASYONU
Hastalar vertigo, tinnitus yakınmalarının moniterizasyonuyla takip edilebilir. Bunu için basit subjektif skalalar kullanılabilir. Örneğin aylık vertigo atak sıklığı direkt kullanılabilir, ya da hastanın yakınmalaranı (0) hiç, (1) hafif, (2) orta, (3) şiddetli şeklinde subjektif olarak puanlayabilir. Nörotolojik muayene bulguları ile moniterizasyon da mümkündür.
Laboratuvar tekniği olarak odyogram bulguları, ENG-VENG veya HTT bulguları ile takip edilebilir. Özellikle bitermal kalorik test bulguları vetibüler fonksiyonlar hakkında oldukça iyi fikir verir. Ancak kalorik cevapların tamamen yok olması, artık hiç Meniere vertigo atağı oluşmayacağı anlamına gelmez.
Ayrıca kulağın clikc veya tone burst ile uyarılması sonucu, SCM üzerinden ölçülen VEMP cevapları, çok iyi bir vestibülocollic refleks moniterizasyonudur ve özellikle sakkülden olmak üzere periferal vestibüler sistem fonksiyonları hakkında bilgi verir (Kingma CM, 2011). VEMP cevaplarının vestibüler ablasyonla azalması beklenir. Böylece Meniere tedavisinde faydalı olabilir.
Hastaların denge problemlerinin değerlendirilmesinde hiç bir test Bilgisayar Kontrollü Dinamik Postürografi (Computerzed Dynamic Posturography – CDP) kadar etkili değildir. Ancak bu teknikle denge için gerekli görme, denge ve derin duyu sistemleri kombine olarak değerlendirilebilmekte ve moniterize edilebilmektedir (Soto A, 2004).
MENİERE HASTALIĞI
Meniere hastalığı insan yaşamını hem fiziksel, hem psikolojik olarak olumsuz etkilemektedir. Fiziksel etkilenme en çok vertigoya bağlı, psikolojik etkilenimler ise çınlama ve işitme kaybına bağlı olarak gelişmektedir (Soderman AC, 2002). Maalesef Meniere hastalığının kesin bir tedavisi yoktur ve yapılan işlemler hastalığın altta yatan sebeplerine yönelik olamamaktadır. Meniere hastalığının kontrolü için hayat şartalarının düzenlenmesi, diyet, diüretikler, dolaşım düzenleyiciler, steroidler, işitme koruyucu cerrahiler (endolenfatik kese dekompresyonu) ve destruktüf medikal veya cerrahi tedaviler gibi geniş yelpazede tedavi seçenekleri vardır. Yaklaşık son 15-20 yıldır dayanılmaz vertigo yakınması oluşturan Meniere hastalığında IT gentamisin uygulamaları popüler hale gelmiştir (Silverstein H, 2010). Gentamisin ile vestibüler fonksiyonlar destrükte edilirken, ayrıca dark hücrelerinin de destrükte olarak endolenf üretiminin azalması da söz konusudur (Chang WH, 2007).
Meniere hastasında günlük 2 g tuz, diüretik ve betahistine uygulaması şeklinde hayat tarzını düzenlemeye yönelik tedaviyi 1 yıl süreyle almasına rağmen hala dayanılmaz vertigo yakınmaları bulunması IT gentamisin tedavisine aday adayı oluşturur. Bu hastanı eğer diğer kulağında herhangi bir işitme veya denge hastalığı yoksa ve hastanın hayatını idare edecek kadar işitme fonksiyonu (serviceable hearing) varsa IT gentamisin tedavisine adaydır. Bazı otörler ise gentamisin ile hayat kalitesinde mükemmel iyileşmeler rapor etmekte ve ilk seçenek tedavi olarak önermektedir (Banarjae AS, 2006). IT gentamisin tedavisi önerilen hastalara total işitme kaybı komplikasyonu tek doz gentamisin enjeksiyonu sonrası dahi gelişebileceği özellikle bildirilmelidir(Daneshi A, 2014).
Medikal tedaviye dirençli olup düşük doz IT gentamisin enjesiyonu yapılan ve 7 yıla kadar takip edilen 174 olguluk bir serinin sonuçlarına göre, Vertigo kontrolü tek enjeksiyonla %40, 2-9 gibi çoklu enjeksiyonla bu oran %43 bulunmuştur (Quaglieri S, Eur Arch Otorhinolaryngol 2014).
IT gentamisin çok değişik şekillerde verilebilmektedir; i.günlük enjeksiyon, ii.4 hafta boyunca haftalık enjeksiyon, iii.remisyondayken tekrarlayan vertigo atakları için 1-2 kez düşük doz enjeksiyon, iv.iç kulak işitme bozulmasının başlangıcı moniterize edilerek mikrokatater yöntemiyle sürekli enjeksiyon. Ancak hangi yöntemin en az komplikasyonla en iyi yararlanım sağlayacağı konusunda konsensus yoktur. Amaç vestibüler organın ablasyonudur. Yapılan meta-analitik çalışmalar devamlı gentamisin infüzyonu veya tekrarlı enjeksiyonlar ile kohlea içinde daha yüksek konsantrasyonlara ulaşılmakta ve komplikasyonlar da daha yüksek görülmektedir (Salt AN, 2008). Düşük doz gentamisin uyglamaları ile vertigo kontrolü %80-85 gibi daha düşük oranlarda oluşmakta ancak işitme fonksiyonları da daha iyi korunmaktadır (Chia SH, 2004).
30 olguluk bir çalışmada hastaların atak sayıları, işitme durumları, CDP ve VEMP ile tespit edilen denge ölçümleri moniterize edilerek, tek doz 20 mg/0,5 ml IT gentamisin uygulanmış ve 1.ay ile 7.ay sonuçları rapor edilmiştir (01 Daneshi A, Iran J Neurol 2014). Tedavi öncesi vertigo atağı oranı 4,23’den 1.ayda 0,7’ye, 7.ayda 0,46’ya gerilemiştir (p<0,05). PTA ve SD skrolarında düzelme olsa da istatistiksel anlamlı değildir. Bu olgular CDP ve VEMP sonuçlarıyla takip edildiklerinde tedavi öncesi, 1.ay, 7.ayda hasta ve sağlam kulak arasında, yada kontrol grubu değerleri arasında fark göstermemiştir.
Ortalama yaşları 45 olan ve medikal tedaviye cevap vermeyen bilateral Meniere hastalığı olan 9 olgunun kötü kulağına 40 mg/ml gentamisin 0,75 ml IT olarak uygulanmış ve 2 ay içinde yakınması devam edenlere IT enjeksiyon tekrarlanmış, odyolojik ve kalorik testlerle ortalama 34 ay takip edilmiş. Olguların 3’ünde işitme eşiği 2,5-7,5 db azalırken, 6’sınde 2,5-5 dB kadar düzelme görülmüş. Olguların tümünde ipsilateral kulakta Kobrak testine cevap ortadan kalkmıştır (Olusesi AD, Eur Arch Otorhinolaryngol, 2014).
IT gentamisin 35 olguya 3 gün arayla günde 2 kez olarak 6 enjeksiyon yapılan grupla, toplam 1-2 enjeksiyon yapılan 42 olgunun odyolojik bulguları ve vertigo yakınmaları 2 yıl boyunca takip edilmiş. Vertigo yakınması devam eden hastalara aynı tedavi bir kür daha verilmiş. Tek tedavi alanlarda vertigo kontrolü yüksek dozda %71, düşük dozda %55, tekrarlı tedavi alanlarda sırasıyla %88,5 ve 97,7 bulunarak, gruplar arasında fark görülmemiştir. Odyolojik bulgularda kötüleşme yüksek doz uygulanan grupta daha fazla görülmüştür (Casani AP, Otolaryngol Head Neck Surg, 2014).
Kobaylarda IT gentamisin enjeksiyonu sonrası ilacın iç kulakta hangi hücrelerce nekadar tutulduğu incelenmiş. Bu amaçla saçlı hücreler, dark cell v transitional hücreler ayrı ayrı incelenmiştir. Yarım daire kanallarındaki dark hücrelerinde gentamisin tutulumunun çok zayıf olduğu görülmüştür. Ancak hemen bitişik transitional hücrelerin yüksek oranda gentamisin tuttutuğu ve 28 gün boyunca konsantrasyonlarını koruduğu görülmüştür. Ultrastructure çalışmalarda dark hücrelerinde ihmal edilecek minimal oranda apopitoz ve nekroz görülmüştür. Dark hüceler arasındaki sıkı bağların da hiç etkilnmediği görülmüştür. Klinik uygulama yapılan hastaların kulak dolgunluğu VAS ile değerlendirildiğinde IT gentamisin ile değişiklik olmadığı, %88 olguda vertigo kontrolü, %16 olguda işitmede kötüleşme oluştuğu tespit edilmiştir (Zhai F, Audiol Neurootol 2013).
Meniere olglarında IT steroid enjeksiyonunun sonuçları EcoG ile moniterize edilmiş. Medikal tedaviye cevap vermeyen 53 olguya 4mg/ml deksametazon haftalık 3 IT enjeksiyonla uygulanmış ve tedavi öncesi ve 1 ya sonrası EcoG bulguları ölçülmüştür. Tam vertigo kontrolü 12.ayda %41, 24.ayda %15 (class A) bulunmuş, SP/AP oranında anlamlı bir azalma tespit edilmiştir (Martin-Sanz E, Acta Otolaryngol 2013).
Tek taraflı Meniere tanısı olan 46 olgunun 22’si günlük 3 ardışık, 24’ü haftalık 3 ardışık IT 4 mg/ml deksametazon verilerek sonuçları karşılaştırılmış. Tam vertigo kontrolü günlük grupta %40, haftalık grupta %44 bulunmuş farklı değildir (16 Martin-Sanz E, otol Neurotol 2013).
EFÜZYONLU OTİTİS MEDİA
OME tanısı almış 12 yaş üzerindeki 90 çocuk ve erişkinin 112 kulağına IT olarak 0,5 mg/ml Budesonide (BUD), 2 mg/ml Deksametazon (DEX) ve%0,9 Sodyum Klorür (NS) haftada 1 kez uygulanmış. IT tedavi ile BUD ve DEX grubu NS’ye göre objektif ve subjektif bulgularda düzelme kaydetmiş, kulak dolgunluğu yakınmasının VAS ile değerlendirilmesinde BUD grubu, diğerlerinden daha iyi sonuç vermiştir (Yang F, Otol Neurotol 2014).
Medikal ve cerrahi tedaviye rağmen rekürrens gösteren 41 olgunun 47 kulağına IT deksametazon uygulanırken, yine benzer tabloya sahip 23 olgunun 28 kulağına tekrar medikal tedavi verilerek kontrol grubu oluşturulmuş. Deksametahasone 4 mg/0,5 ml dozda antero-superior kadrandan haftada 1 kez, 4 hafta enjekte edilmiş. Tedaviden sonraki 1.ve 3.aylarda odyolojik ve timpanometrik olarak takip edilmiş. Odyolojik olarak ABG 9,9 dB, hava yolu eşiği 15 dB, kemik yolu eşiği 5 dB düzelme göstermiş. Bu değerler kontrol gurubu için sırasıyla 2, 3 ve 1,3 dB olarak tespit edilmiş. IT grupta %60 olgu A tipi timpanograma dönüşmüş, kontrol gurubunda bu oran %10’da kalmıştır. IT deksametazonun OME tedavisinde güvenli ve etkili olduğu görülmektedir (Paksoy M, Indian J Otolaryngol 2013).
DİĞER INTRATİMPANİK UYGULAMA ALANLARI
Dayanılmaz tinnitusu olan 30 olgunun yarısına 2 hafta içinde 4 kez IT deksametazon, kontrol gurubuna SF enjekte edilerek sonuçlar anket, Tinnitus Handicap Index, loudnes ve frekans matching, tinnitus süresi gibi parametrelerle karşılaştırılmış. Bulgular iki gurup arasında farklı olmamıştır (19 Choi SJ, Larygnoscope 2013).
MR çekiminde kontrast maddenin direkt timpanik kaviteye uygulaması gündeme gelmiştir. Meniere ve diğer iç kulak hastalığı olan 8 olguya 5 kez dilüe edilmiş gatopentate dimeglumine (Gd-DTPA) IT enjeksiyonla verilmiştir. 3 Tesla MR ile 3 boyutlu (3D-FLAIR) iç kulak MR incelemesi yapılmış. Endolenfatik hidropsun vestibül ve kohleadaki etkileri görüntülenmiş. Gd-DTPA 8 olgunun tümünde kohleaya, 7’sinde vestibüle ulaşmıştır. Hidrops bulunmayan olgularda vestibül, kohleaya göre daha yüksek intensite gösterirken, hidrops olgularında kohlea bazal turn intensitesi daha yüksek görülmüş. Endolenfatik hidropsun bulunuşu Gd-DTPA’nın oval pencereden geçişini azalttığı düşünülmüştür (Shi H, Otol Neurotol 2014).
MR çekimi için gadoteridol (ProHance) kobaylarda 1/8 ve 1/16 dilusyonla kullanldığında, yeterli görüntü kalitsine ulaşılırken, 1/16 dilisyonla dış saçlı hücre etkilenmesinin anlamlı olarak daha az oluştuğu ve kontrol gurubuna göre farklı olmadığı görülmüştür (Katahira N, Acta Otolaryngol 2013).
Konjenital CMV enfeksiyonlarına bağlı ciddi iç kulak hasarları oluşabilmektedir ve CMV nin kulak komplikasyonlarını önlemeye yönelik ortaya konmuş bir tedavi şeması yoktur. Bu amaçla intratimpanik antiviral bir ajan olan cidofovir (CDV) IT enjeksiyonla hayvan modelinde uygulanmıştır. CMV ile enfekte edilen kobaylarda 3 mg ve 5 mg CDV ile SF uyglanan kontrol grubu incelenmiştir. CMV enfeksiyonuna bağlı gelişen işitme kaybı tablosu 5 mg CDV uygulanan hayvanlarda geri dönmüştür. IT CDV tedavisinin güvenli ve etkili olduğu görülmüştür (Ward JA, Antivir Ther 2014).
